Medicatia psihiatrica si sistemul digestiv

In loc de introducere:

• Serotonina are rol important in fiziologia motilitatii gastrointestinale.
• Mecanismele care duc la constipatie sunt complexe dar, se stie ca efectul anticolinergic, serotoninergic si antihistaminic joaca un rol major.
• Efectul sedativ provocat de multe medicamente prescrise de colegii psihiatri duce la reducerea activitatii fizice a acestor pacienti, ceea ce agraveaza constipatia.
• Constipatia la aceasta categorie de pacienti poate avansa ajungand la ocluzie intestinala, megacolon sau chiar ischemie intestinala.
• Pacientii cu asemnea medicamente subestimeaza simptomele de care sufera, de aceea riscul de a nu se prezenta la timp la medic este mare.
• Numarul si categoriile de medicamente prescrise pentru bolile psihice se inmultesc din ce in ce mai mult.
• Reactiile adverse ale acestor medicamente cresc si ele.
• Sistemul digestiv este afectat, ca toate celelalte sisteme.
• Se stie ca medicamentele mai vechi din familia antidepresivelor triciclice produc constipatie prin activitatea anticolinergica a acestor medicamente.
• Familia SSRI poate produce diaree si greturi.
• Medicatia antipsihotica (Riperidona, Quetiapina, Olanzapina, Ziprasidona) poate provoca constipatie la 20-25 % din cazuri.
• Clozapina inhiba motilitatea tubului digestiv in 80 % din cazuri.
• Prevenirea si tratarea acestor reactii adverse trebuie efectuata de gastroenterolog si nutritionist, in stransa colaborare cu psihiatrul care trateaza pacientul.

Care este strategia terapeutica?

• Abordarea terapeutica trebuie sa fie in functie de pacient, de medicamentul prescris de psihiatru si de boala.
• Unele masuri nemedicamentoase cum ar consumul de fibre vegetale, de lichide si activitatea fizica, pot fi esentiale.
• Medicamentele prescrise pentru prevenirea sau tratarea acestor reactii adverse trebuie sa tina cont de reactiile incrucisate cu medicatia pacientului.
• Unele reactii adverse, cum ar fi greturile, pot fi prevenite sau ameliorate daca pacientul ingera medicamentele inainte de culcare sau in timpul mesei.
• Daca aceste masuri nu sunt eficiente, se recurge la laxative si la medicatia care creste motilitatea intestinala.
• Daca toate aceste masuri nu duc la ameliorarea simptomelor, trebuie discutat cu colegul psihiatru pentru inlocuirea medicamentului sau scaderea dozei.
• La pacientii care sufera de constipatie dupa medicatia antipsihotica sau antidepresiva, cele mai bune medicamente sunt urmatoarele:
  • Polietylen glycol 17 grame pe zi, iar daca raspunsul este insuficient, putem creste la 17 grame de doua ori pe zi.
  • Lactoza cu doza initiala de 15-30 ml pe zi pana la 30 ml de trei ori pe zi.
  • Lactuloza si Polietylen glycol nu se folosesc impreuna.
  • Daca aceste medicamente raman fara raspuns, putem folosi laxativele care stimuleaza motilitatea intestinala cum ar fi Sennoside sau Bisacodyl (pacientii pot dezvolta toleranta la aceste medicamente).
• Laxativele sunt recomandate la toti pacientii care utlizeaza Clozapina pentru ca acest medicament afecteaza motilitatea intestinala in proportie de pana la 80 %.
• Pacientii care utilizeaza SSRI sau SNRI si care pot avea greturi, diaree, dureri abdominale si uneori sangerari (50 % dintre pacienti prezinta una sau mai multe din aceste reactii adverse), sunt tratati dupa cum urmeaza:
  • Dieta
  • Medicatia trebuie ingerata in timpul mesei sau inainte de culcare.
  • Ondansetron este antagonist de receptor 5-HT3 si blocheaza efectul serotoninei la nivelul creierului si al tubului digestiv, dar trebuie sa fim atenti la un efect secundar important al acestui medicament si anume sindromul serotoninic.

Cum monitorizam pacientii?

• Nu exista un consens in ceea ce priveste modalitatea de monitorizare a acestor pacienti.
• Dupa parerea mea, toti pacientii cu aceste categorii de medicamente trebuie monitorizati dupa cum urmeaza:
  • Lunar, in primele trei luni dupa inceperea tratamentului.
  • Apoi la doua luni, timp de 6 luni.
  • Apoi la trei luni, pe toata durata tratamentului.

In concluzie:

• Pacientii care sufera de boli psihice neglijeaza multe din simptomele de care sufera, de aceea riscul unor complicatii grave este real.
• Medicul psihiatru impreuna cu gastroenterologul si nutritionistul trebuie sa colaboreze pentru a gasi modalitatea de tratament pentru fiecare pacient in parte.
• Prevenirea si tratarea la timp a reactiilor adverse care pot fi provocate de aceste medicamente este foarte importanta.

Tumorile stromale gastrointestinale

Date generale:

• Sunt tumori rare.
• Daca se dezvolta in peretele tubului digestiv, de obicei sunt localizate in submucoasa.
• Localizarea in tractul digestiv este dupa cum urmeaza:
  • Stomac 60-70%
  • Intestin subtire 20-30 %
  • Rect 4-5 %
  • Colon 2 %
  • Esofag sub 1 %
  • Rar in peritoneu, mezenter sau alte localizari.
• In multe situatii sunt diagnosticate intamplator, cu ocazia unui examen imagistic efectuat cu alt scop.
• Sangerarile acute pot deschide tabloul clinic (tumorile din submucoase se pot ulcera)
• Cele mai multe sunt diagnosticate la inceput ca leiomioame, leiomiosarcoame, leiomioblastoame, neurofibroame sau schwanoame, iar acum sunt considerate tumori stromale.
• Histologic se impart in:
  • 70 % celule fuziforme
  • 20 % celule epiteloide
  • 10 % tipul mixt (fuziforme si epiteloide)
• Calsificarea TNM:
  • Tumora primara:
    • Tx: cand tumora nu poate fi evaluata.
    • T0: nu avem probe in ce priveste tumora primara.
    • T1: tumora masoara maximum 2 cm.
    • T2: tumora intre 2 si 5 cm.
    • T3: tumora intre 5 si 10 cm.
    • T4: tumora mai mare de 10 cm.
  • Afectarea limfatica:
    • N0: fara ganglioni limfatici afectati.
    • N1: ganglionii limfatici regionali sunt afectati.
  • Metastaze in alte organe:
    • M0: fara metastaze.
    • M1: metastaze in alte organe.
  • Gradele histologice in functie de activitatea mitotica:
    • Gx: gradul histologic nu poate fi studiat.
    • G1: activitate scazuta (rata de activitate mitotica este de 5 sau mai putine celule pe 50 high power fields)
    • G2: activitate inalta (mai mare de 5 celule)
  • Stadializarea:
    • IA: T1 sau T2, N0, M0, G1.
    • IB: T3, N0, M0, G1.
    • II: T1, M0, G2; T2, N0, M0, G2; t4, N0, M0, G1.
    • IIIA: T3, N0, M0, G2.
    • IIIB: T4, N0, M0, G2.
    • IV: oricare T, N1, M0, orcare G; Oricare T, oricare N, M1 si oricare G.

Care este riscul de progresie a tumorii?

• Exista mai multe clasificari in acest domeniu:
  • Criteriile de risc Joensuu:
    • Sunt cele mai acceptate.
    • Aceste criterii se impart dupa cum urmeaza:
      • Risc de progresie foarte mic (tumori cu diametru de 2 cm sau mai putin, cu activitatea mitotica de 5 sau mai putine celule, indiferent de localizarea tumorii)
      • Risc scazut de progresie (tumora mai mare de 2 cm dar mai putin de 5 cm, cu activitatea mitotica de 5 sau mai putine celule, indiferent de localizare)
      • Risc intermediar:
        • Tumora de 5 cm sau mai putin, cu activitatea mitotica intre 6 si 10 celule si localizare gastrica a tumorii.
        • Tumora mai mare de 5 cm, cu activitatea mitotica pana la 10 celule si localizare gastrica)
      • Risc crescut de progresie:
        • Ruptura tumorii.
        • Tumora mai mare de 10 cm, indiferent de localizare.
        • Activitatea mitotica mai mare de 10 celule, indiferent de marime sau localizare.
        • Tumora mai mare de 5 cm cu activitatea mitotica mai mare de 5 celule, indiferent de localizare.
        • Tumora de 5 cm sau mai putin, cu activitatea mitotica mai mare de 5 celule si orice localizare in afara stomacului.
        • Tumora mai mare de 5 dar pana la 10 cm, cu activitatea mitotica de 5 celule sau mai putin, indiferent de localizare extragastrica.
      • Aceasta clasificare este mai dificil de aplicat in viata reala.

Care sunt cauzele si factorii de risc care pot duce la aparitia bolii?

• Aceste tumori se dezvolta din celulele interstitiale Cajal.
• Mutatia in unul din cei doi receptori proteici ai tyrozinei kinaze si anume KIT (CD117) sau PDGFRA (platelet-derived-growth factor receptor alfa)
• 85 % din cazuri aunt asociate cu una dintre mutatiile amintite mai sus.
• Barbatii sunt ceva mai afectati decat femeile.
• Majoritatea pacientilor afectati sunt intre 40 si 80 de ani.
• Asiaticii si africanii sunt mai afectati
• Exista asocieri cu alte boli care predispun la aparitia acestei boli cum ar fi sindromul Carney-Stratakis, neurofibromatoza tip 1 sau triada Carney.

Cum punem diagnosticul ?

• Clinica si istoricul bolii sunt nespecifice in general.
• In multe cazuri pacientul nu acuza niciun simptom si tumora este descoperita intamplator.
• Clinica se imparte in:
  • Debut acut prin urmatoarele simptome:
    • Sangerare acuta manifestata prin hematemeza si/sau melena.
    • Dureri abdominale cu debut brusc datorita rupturii tumorii.
    • In cazuri rare, boala se manifesta prin balonari, dureri abdominale, greturi si varsaturi prin compresia sau volumul tumorii.
    • Ocluzia sau subocluzia intestinala pot avea loc, dar rar.
  • Debut cronic:
    • Astenie fizica, ameteli, dispnee sau chiar sincopa.
    • Balonari, disconfort si satietate precoce.
    • Dureri abdominale de intensitate variabila.
    • Uneor pacientul sufera de disfagie (dificultate la inghitire) daca este afectata jocntiunea esogastrica sau daca tumora este localizata in esofag.
  • Examenul fizic depinde de complicatiile si de volumul tumorii:
    • Daca pacientul este anemic, putem observa ca tegumentele si mucoasele sunt palide.
    • Daca tumora este mare, o putem palpa.
    • Uneori pacientul acuza dureri la palparea abdomenului.
    • Daca pacientul are subocluzie sau ocluzie intestinala, abdomenul devine destins.

Care sunt cele mai bune metode de diagnostic?

• Depinde de tabloul clinic.
• De obicei, examenul CT sau/si RMN, sunt cele mai bune metode de diagnostic.
• CT de torace se efectueaza la toti pacientii cu tumori mai mari de 2 cm.
• PET scan poate fi efectuat la inceput, daca vom efectua controalele cu aceasta metoda.
• Ecoendoscopia poate fi decisiva, cand tumora este abordabila ca localizare (putem efectua FNA sau FNB daca sunt indicate, dar de obicei integritatea capsulei este foarte importanta)
• Examenul endoscopic se efectuieaza daca boala se manifesta prin hematemeza si/sau melena.
• Examenul histopatologic nu este necesar in cele mai multe cazuri.
• Daca tumora este inoperabila sau daca tratamentul cu inhibitori de tirozin kinaza este indicat inaintea interventiei chirurgicale.
• Examenele paraclinice hematologice si biochimice se efectueaza ca in cazul oricarei tumori.

Cum tratam acest tip de tumori?

• Rezectia chirurgicala radicala este cea mai buna metoda (cand acest lucru este posibil)
• Abordarea depinde de stadializarea bolii si de localizarea ei dupa cum urmeaza:
  • Tumora este localizata:
    • Rezectia chirurgicala se efectueaza daca tumora este mai mare de 2 cm.
    • Tumora rectala se opereaza indiferent de marimea ei.
    • Tratamentul chirurgical al tumorilor mai mici de 2 cm si care sunt asimptomatice, ramane neclara.
  • Terapia neoadjuvanta cu Imatinib sau Avapritinib este indicata pentru tumorile avansate local; acest tratament poate reduce dimensiunile tumorii, dupa care pacientul este indrumat catre chirurg.
  • In cazul pacientilor cu rezectie chirurgicala completa care au primit Imatinib inaintea interventiei chirurgicale, acest tratament este continuat cel putin 2 ani dupa tratamentul chirurgical.
  • Tratamentul este continuat cel putin 36 de luni la pacientii cu risc crescut, daca rezectia tumorii a fost completa si nu au primit Imatinib inaintea interventiei chirurgicale.
  • Pacientii cu risc mic de recidiva nu au nevoie de tratamentul adjuvant.
  • Daca rezectia nu a fost completa, tratamentul medicamentos va fi administrat fara oprire.
  • La copii tratamentul medicamentos este putin eficient si nu este recomandat.
  • In cazul pacientilor cu recidiva, metastaze in alte organe, tumora cu afectare locoregionala mare si tumorile inoperabile, se adiminstreaza Imatinib ca prima alegere.
  • Pacientii cu mutatii de exon 9 KIT raspund, de obicei, la Imatinib.
  • Pacientii cu mutatii de exon 18 PDGFRA si care nu raspund la Imatinib, se trateaza cu Avapritinib.
  • Daca pacientii nu raspund la Imatinib sau nu suporta acest tratament, putem folosi Sunitinib sau Regorafenib.
  • Daca nu avem raspuns la Regorafenib, il inlocuim cu Ripretinib.
  • Dasanitinib poate fi o alegere buna la pacientii cu mutatii de exon 18 PDGFRA.

Evolutia bolii:

• Rezectia tumorii impreuna cu capsula intacta, cu marginile tumorii “curate” este criteriul optim pentru definitia rezectiei complete si pentru evolutia bolii.
• Daca marginiile sunt afectate de celulele tumorale, prognosticul nu este bun.
• Pacientii trebuie monitorizati dupa cum urmeaza:
  • CT/RMN abdomen si pelvis la pacientii cu risc mare la 3-6 luni, cel putin 5 ani, apoi la 6 luni inca 5 ani dupa sistarea tratamentului adjuvant.
  • Cei cu risc scazut, CT/RMN la 6 luni timp de 5 ani.
  • Unele ghiduri recomanda PET scan ca metoda de electie pentru monitorizarea pacientilor.

La copii:

• Acest tip de tumori, este diferit comparativ cu adultii.
• Nu au mutatiile KIT sau PDGFRA.
• Evolutia bolii la copii este mult mai lenta si supravietuirea este mai mare.
• Fetitele sunt mai afectate decat baietii.
• Desi nu exista consens pentru tratarea acestor tumori la copii, in general, se aplica aceleasi principii de tratament.
• Terapia adjuvanta este mult mai putin eficienta in cazul copiilor si nu este recomandata in general.

In Concluzie:

• Tumorile stromale gastrointestinale sunt mult mai des diagnosticate in era de imagistica avansata.
• In multe cazuri, sunt diagnosticate intamplator.
• Rezectia completa chirurgicala, chiar rezectia metastazelor abordabile chirurgical, este esentiala in tratarea acestui tip de tumori.
• Terapia neoadjuvanta si mai ales cea adjuvanta sunt esentiale la adulti daca stadiul bolii necesita acest tip de terapie.
• La copii, terapia adjuvanta nu este recomandata.
• Monitorizarea pacientului si ritmul ei, sunt foarte importante.

Sindrom Zollinger-Ellison (gastrinom)

• Este o boala rara, dar mult subdiagnosticata.
• Incidenta nu este cunoscuta (se presupune ca este intalnita la 0,5-3 cazuri la un milion de persoane din populatia generala)
• Doua treimi sunt sporadice si o treime se incadreaza in neoplasia endocrina multipla tip 1 (MEN 1)
• Femeile par sa fie mai afectate.
• Debutul bolii poate avea loc la orice varsta, dar afecteaza mai frecvent persoanele intre 20 si 50 ani.
• La 55-60 % din cazuri tumora este maligna.

Care sunt “cauzele” bolii si cum se produc simptomele?

• Cauzele nu sunt cunoscute.
• Nu este dovedita incarcatura familiala in cazurile sporadice.
• Are ca origine celulele enteroendocrine.
• O intalnim in pancreas si portiunea proximala a intestinului subtire (duodenul)
• Tumora secreta gastrina in cantitate mare; aceasta secretie crescuta de gastrina provoaca simptomele bolii (vezi mai jos).

Cand trebuie sa ne gandim la aceasta boala si care sunt simptomele?

• Daca avem urmatoarele situatii, pacientul poate avea gastrinom:
  • Ulcere multiple.
  • Ulcere in duodenul distal (dincolo de bulbul duodenal)
  • Ulcerul este insotit de diaree.
  • Ulcerul este insotit de litiaza tractului urinar.
  • Prezena ulcerului peptic fara Helicobacter Pylori.
  • Rezistenta ulcerului la tratament in dozele standard.
  • Pacientii cu istoric familial sau personal de tumori paratiroidiene sau de hipofiza.
• Peste 95 % din pacienti se prezinta cu simptome de ulcer peptic (dureri de foame, arsuri in epigastru, dureri nocturne)
• Peste 60% din pacienti au simptome de reflux gastroesofagian.
• Peste 30 % din pacienti au si diaree.

Cum punem diagnosticul?

• Cand avem suspiciunea clinica, recurgem la urmatoarele metode de diagnostic:
  • Endoscopia digestiva superioara care ne arata leziunile produse de cresterea secretiei de acid clorhiodric (esofagita, ulcere, leziuni de gastrita severa)
  • Nivelul gastrinei serice de peste 150 pg/ml (daca avem peste 1000, diagnosticul este sigur)
  • Rezultate false pot fi intalnite la pacientii cu insuficinenta renala, la cei cu gastrita atrofica autoimuna, la cei cu artrita reumatida si la cei cu DZ )
  • De obicei testul obtinut dupa stimularea cu secretina, este cel mai important (Secretina provoaca secretia gastrinei de catre celulele tumorale)

Cum localizam tumora?

• Tomografia poate localiza tumora in 50 % din cazuri (in cazul tumorilor pancreatice ceva mai mult, iar in cazul tumorilor duodenale mai putin)
• Rezonanta magnetica poate sa ne ajute in 15-30 % din cazuri.
• Ecografia transabdominala in 20-25 % din cazuri.
• Octreoscan in 70-90 % din cazuri.
• Ecoendoscopia, este foarte buna daca tumora este localizata in pancreas (ne ajuta in aproape 100 % din cazuri), dar este foarte putin sensibila in tumorile duodenale.
• PET scan este cea mai buna metoda indiferent de localizre (poate localiza tumora in 90 % din cazuri)

Cum tratam boala?

• Daca putem localiza boala si nu avem metastaze, chirurgia este solutia optima.
• Daca nu putem localiza tumora, tratamentul este dupa cum urmeaza:
  • IPP (Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, etc) in doze mari.
  • Octreotid, Lanreotid ne ajuta sa controlam diareea.
  • Telotristat, un inhibitor al enzimei triptofan hidroxilaza, ajuta in cazurile avansate ale bolii.
  • In cazurile avansate, chimio-radioterapia, poate fi de ajutor.

In concluzie:

• Gastrinomul este, dupa parerea mea, mult subdiagnosticat.
• Diagnosticul precoce, ca in orice boala, este crucial (20 % din pacientii cu metastaze traiesc pana la 5 ani si 90% din cei fara metastaze)
• In Romania, nicio unitate sanitara nu efectueaza testul cu Secretina pana la acest moment (in alte tari din jur, acest test a fost introdus de multi ani)