Noutăți despre infecția cu C. difficile
C difficile este o bacterie gram-pozitivă, anaerobă, formatoare de spori, care poate provoca infecții în intestin, de la purtător asimptomatic la diaree și colită ușoară asociate cu antibiotice, până la infecții fulminante care pun viața în pericol, inclusiv colită pseudomembranoasă și megacolon toxic.
Infecția cu Clostridioides (fosta Clostridium) difficile (ICD) este o cauză majoră a infecțiilor asociate asistenței medicale, rezultând în morbiditate, mortalitate și povară economică semnificative.
Este cauza principală a diareei asociate cu antibioticele și provoacă un spectru larg de boli, de la purtător asimptomatic până la infecții fulminante care pun viața în pericol.
Din punct de vedere financiar, ICD reprezintă anual costuri de miliarde de dolari pentru sistemele de sănătate din toate tarile.
Una dintre provocările semnificative este predispoziția ca ICD să reapară.
După un episod inițial, aproximativ 21% vor avea ICD recurentă (rICD), care este asociată cu un risc de 10 ori mai mare de deces asociat cu ICD comparativ cu episodul inițial.
A existat o creștere semnificativă a incidenței ICD cu recurente multiple, iar această are nevoie de instrumente mai bune pentru a reduce riscul de rICD; acest lucru a impulsionat inovația în noi modalități de tratament.
Administrarea de antibiotice sistemice reprezintă cel mai mare risc de ICD, mai ales cele cu spectru larg, în special cei care vizează populațiile anaerobe care oferă funcții benefice ale microbiomului, inclusiv carbapenemele, cefalosporinele, combinațiile de beta-lactamice/inhibitori de beta-lactamază și clindamicina.
Alți factori ai gazdei, inclusiv vârsta înaintată, malignitatea subiacentă și sistemul imunitar compromis, pot crește și mai mult riscul.
Patogeneza ICD este complexă, iar o analiză cuprinzătoare a acesteia depășește scopul acestui articol. Pe scurt, însă, ICD apare după ce sporii de C difficile germinează în intestinul gros și ulterior produc toxine, ceea ce duce la leziuni tisulare și la declanșarea unui răspuns inflamator. C difficile are mulți factori de virulență care îl ajută să stabilească infecția la gazdă.
Toxina A și B sunt probabil cei mai cunoscuți dintre acești factori de virulență, iar toxina B a fost vizată terapeutic; dar există mulți alții care ajută C difficile pe măsură ce infecția a avut loc. Acestea includ proteinele stratului S, care sunt prezente la suprafața bacteriilor și ajută la medierea interacțiunilor cu gazda, inclusiv facilitarea aderenței bacteriene. Aceste proteine sunt, de asemenea, recunoscute de sistemul imunitar înnăscut și declanșează răspunsul imun înnăscut la C difficile. De asemenea, formează biofilme care ajută bacteriile să supraviețuiască efectelor provocate de antibiotice și de sistemul imunitar, contribuind astfel la colonizarea persistentă cu C difficile și la infecția recurentă.
Un alt mecanism prin care C difficile poate supraviețui în medii neospitaliere este prin formarea de spori; cu toate acestea, sporii înșiși nu provoacă boli clinice – sporii trebuie să germineze în celule vegetative pentru a provoca boli.
Întrucât în timpul homeostaziei intestinale normale, microbiomul indigen metabolizează acizii biliari primari în acizii biliari secundari, nivelurile crescute de acizi biliari primari stimulează germinarea prin furnizarea unui semnal care indică faptul că mediul este favorabil. Este ușor să începem să ne gândim la ICD și rICD ca la un echilibru sau o luptă între două entități, microbiomul, care încearcă să protejeze gazda, și C difficile, care încearcă să provoace infecția. Rolul microbiomului este analizat in alt articol, însă gazda joacă, de asemenea, un rol de ambele părți.
Deși sistemul imunitar este important în eliminarea cu succes a infecției inițiale, acesta exacerbează și deteriorarea țesuturilor dacă nu este controlat.
Eliminarea cu succes a ICD fără a experimenta o boală severă sau recurență necesită un răspuns echilibrat și coordonat al gazdei și include elemente atât ale sistemului imunitar înnăscut, cât și ale celui adaptiv. Răspunsul imun înnăscut al gazdei include o barieră fizică (epiteliul intestinal și stratul mucos), producerea de peptide antimicrobiene, precum și un răspuns celular care include macrofage, neutrofile, celule dendritice și eozinofile.
Gradul în care răspunsul imun adaptiv contribuie la recuperarea după ICD și la protecția împotriva rICD rămâne nedeterminat.
Deși experimentele pe animale au sugerat că răspunsul imun adaptiv ar putea fi dispensabil în contextul unui microbiom intact, datele observaționale privind nivelurile de anticorpi și rICD sunt mixte, iar studiile privind vaccinurile umane au eșuat.
Un anticorp monoclonal care vizează toxina B reduce riscul de rCDI și este aprobat pentru utilizare clinică.
Microbiomul influențează, de asemenea, răspunsul imun al gazdei; de exemplu, microbiomul modulează producția de interleukină (IL)-25 și IL-33 de către gazdă, care la rândul lor modifică răspunsul protector al eozinofilelor. Chiar și după vindecarea bolii acute, C difficile provoacă frecvent recurențe ale bolilor.
Există 3 organizații profesionale majore care au elaborat ghiduri pentru gestionarea ICD – Societatea Americană de Boli Infecțioase/Societatea pentru Epidemiologie spitaliceasca (ISDA/SHEA); Societatea Europeană de Microbiologie Clinică și Boli Infecțioase (ESCMID); și Colegiul American de Gastroenterologie (ACG). Toate cele 3 organizații au definiții similare pentru infecția recurentă cu C difficile – debutul simptomelor în decurs de 8 săptămâni de la un episod anterior de ICD, cu puține diferențe subtile.
Din punct de vedere clinic, în general nu este posibil să se distingă infecția recurentă datorată reinfecției sau recidivei și nici nu se știe dacă/cum ar trebui să influențeze acest lucru deciziile de tratament. Pentru mulți pacienți, un tratament cu antibiotice este suficient pentru a elimina ICD dar, pentru aproximativ 20% dintre pacienți, infecția va recidiva iar riscul de recurență ulterioară crește cu fiecare episod succesiv.
Nu există date clare cu privire la procentul de pacienți tratați pentru primul episod de ICD care prezintă spori reziduali de C difficile; cu toate acestea, acest lucru depinde probabil de tratamentul specific utilizat, deoarece unii pacienți tratați cu vancomicină pot excreta spori până la 2 luni mai târziu.
Nu există o înțelegere solidă in cazul pacienților care sunt cel mai predispuși la recidivă.
Deși au fost descriși unii factori de risc pentru recidivă, iar cei cu mai mulți factori de risc prezintă un risc mai mare; acești factori nu sunt capabili să identifice cu exactitate persoanele cu risc crescut de recidivă și nu există instrumente fiabile de evaluare a riscului clinic.
Printre caracteristicile asociate cu un risc crescut de ICD recurentă se numără vârsta mai mare sau egală cu 65 de ani, antecedentele de ICD, imunitatea compromisă, ICD severă și infecția cu subtipul 027/078/244. Cu cât sunt prezenți mai mulți factori de risc, cu atât sunt mai mari șansele de recurență.
Tratamentul infecțiilor inițiale și recurente cu Clostridioides difficile:
Adesea, cel mai bun tratament este prevenția; prin urmare, prevenirea infecțiilor cu Clostridioides difficile este, în consecință, un aspect important al gestionării ICD inițiale. Aceasta începe cu minimalizarea utilizării antibioticelor sistemice pentru a reduce perturbarea microbiomului și a reduce riscul de recurență. Acesta este un risc atât de important încât, pentru unii pacienți cu un episod inițial de ICD ‚caare nu este severă, ESCMID recomandă furnizorilor să ia în considerare întreruperea administrării antibioticelor și monitorizarea timp de 48 de ore ca terapie inițială. Evident, există momente când pacienții au nevoie de antibiotice. Cu toate acestea, pentru a reduce riscul de ICD, ar trebui depuse eforturi pentru a limita utilizarea antibioticelor pentru indicațiile în care este puțin probabil să aibă beneficii (cum ar fi infecțiile respiratorii superioare), utilizând antibioticul cu spectru cel mai îngust posibil sau utilizând antibiotice cu impact sistemic limitat atunci când este posibil (cum ar fi tratarea infecțiilor tractului urinar cu nitrofurantoină).
Există, de asemenea, abordări studiate, cum ar fi administrarea orală de beta-lactamaze pentru a reduce impactul antibioticelor asupra microbiomului.
Tratamentul cu antibiotice a infecției inițiale și recurente cu Clostridioides difficile:
Antibioticele anti-ICD sunt pilonul principal al tratamentului atât pentru ICD primara, cât și pentru rICD.
Principalele antibiotice utilizate sunt vancomicina și fidaxomicina administrate oral.
Vancomicina oral este antibioticul tradițional de bază pentru gestionarea ICD. Cu toate acestea, date mai noi au arătat că tratamentul cu vancomicină a fost asociat cu un risc mai mare de recurență decât tratamentul cu fidaxomicină.
Vancomicina are o activitate antimicrobiană cu spectru mai larg decât fidaxomicina, ceea ce duce la o pierderea unor taxoni gram-pozitivi importanți, cum ar fi Firmicutes, ceea ce limitează apoi capacitatea microbiomului de a îndeplini funcții homeostatice și la o pierdere a rezistenței la colonizare la expunerile ulterioare la C difficile și chiar la agenți patogeni rezistenți la antibiotice, cum ar fi enterococul rezistent la vancomicină.
Atunci când se decide asupra unui regim de tratament pentru un anumit pacient, acest risc mai mare de recurență trebuie echilibrat cu avantajul că, pe multe piețe, vancomicina este mai puțin costisitoare și mai disponibilă decât fidaxomicina.
Nu există intervenții farmacologice recomandate pentru prevenția primară de rutină a CDI.
ACG, IDSA-SHEA și ESCMID recomandă Fidaxomicina ca terapie de primă linie pentru IDC pentru ca este asociat cu un risc mai mic de rICD. decât vancomicina. Este de asemenea alegerea de prima linie in caz de recidiva la pacientii care au utilizat alte antibiotice.
Vancomicină orală este recomandată ca agent de primă linie de către ACG.
Metronidazol este recomandat cand antibioticdele preferate nu sunt disponibile.
Dozele si durata tratamentului sunt scrise in articolul principal despre aceasta boala.
In concluzie:
Controlul utilizării judicioase a antibioticelor împreună cu măsurile de prevenție, mai ales în unitățile medicale, reprezintă cheia succesului în lupta contra ICD.
De asemenea, trebuie revizuită atitudinea terapeutică la noi în țară și să ne aliniem la ghidul european în domeniu.
Noutăți în boala celiacă (intoleranța la gluten)
Dovezile tot mai numeroase au stabilit definitiv că boala celiacă (BC) este o afecțiune autoimună legată de gluten, caracterizată prin atrofie vilozitara la nivelul intestinului subțire, anticorpi specifici și predispoziție genetică, împreună cu o prezentare clinică polimorfă.
Aceste rânduri își propune să ofere o actualizare a celor mai recente descoperiri privind această intoleranță alimentară mediată imun.
Noi perspective asupra patogenezei BC au provenit din mai multe studii realizate in ultimul timp. Aceste studii au arătat că celulele epiteliale intestinale care exprimă MHC clasa II, expuse la gluten, ar putea media activarea celulelor T CD4+. Această teorie inovatoare a ridicat ipoteza că celulele epiteliale intestinale nu ar fi doar ținta pasivă în boala celiacă (BC), ci ar juca un rol esențial în cascada de evenimente care duc la atrofia care are loc la pacienții cu BC.
Prevalența estimată a BC în populația generală variază de la 0,7% (cazuri confirmate prin biopsie) la 1,4% (doar cu serologie celiacă pozitivă), dar BC rămâne o afecțiune extrem de sub diagnosticată, cu doar o treime dintre pacienți identificați până în prezent.
Deși exista programe naționale de screening in diferite țari care ar oferi beneficii substanțiale pentru sănătate, factorii de decizie ar trebui să evalueze cu atenție costurile pe termen lung ale unei astfel de strategii si nu doar faza inițială de screening, ci și nevoile alimentare pe tot parcursul vieții și îngrijirea ulterioară.
O abordare alternativă și deja validată pentru diagnosticarea BC se bazează pe politica de depistare a cazurilor prin testarea grupurilor de BC cu risc, inclusiv rude de gradul întâi, pacienții cu boli autoimune și pacienți cu simptome sugestive de BC.
Două recenzii recente scot în evidență două fenotipuri neglijate și încă nedefinite, și anume BC seronegativă (BCSN) și BC suspecta.
BCSN poate fi suspectată în prezența atrofiei viloase severe, a HLA-DQ2 și/sau HLA-DQ8 pozitive și a absenței serologiei specifice BC. După excluderea altor enteropatii seronegative, diagnosticul poate fi confirmat atât prin îmbunătățiri clinice, cât și histologice după 1 an de dietă fără gluten.
BC suspectă se caracterizează prin constatarea atrofiei viloase ușoare sau severe la nivelul duodenului, în absența afectării mucoasei în duodenul distal, împreună cu pozitivitate serologică.
Datele privind prevalența, manifestările clinice și prognosticul BC seronegative și suspecte sunt neconcludente din cauza numărului mic de studii disponibile și a numărului mic de pacienți diagnosticați.
Criteriile de diagnostic pentru BC-potențială sunt bine definite, dar este încă discutabil dacă acești pacienți care prezintă o mucoasă normală sau o enteropatie ușoară (Marsh 0-1) cu serologie pozitivă trebuie lăsați să urmeze o dietă care conține gluten sau să fie incluși în dieta fără gluten.
Aproape o treime dintre pacienții care continuă să consume gluten progresează spre BC evidentă, în timp ce o proporție similară prezintă seroconversie în timp.
Majoritatea cercetătorilor sugerează începerea dietei fără gluten la pacienții simptomatici, în timp ce cei asimptomatici ar trebui urmăriți prin dieta care conține gluten. Aceste constatări ar trebui să îi orienteze pe medici în realizarea unei urmăriri structurate și a unui management individualizat pentru fiecare caz in parte.
Un alt subiect fierbinte este întârzierea stabilirii diagnosticului. Studii recente efectuate atât la adulți, cât și la copii, au arătat că intervalul de timp dintre debutul simptomelor asociate BC și identificarea bolii s-a redus semnificativ în ultimii ani. În prezent, întârzierea mediană de diagnostic este de aproximativ 8 luni pentru BC la adulți și 11 luni pentru BC la copii.
Un diagnostic precoce al BC este obligatoriu, oferind protecție împotriva manifestărilor clinice și complicațiilor bolii.
Din punct de vedere al diagnosticări, încă se dezbate dacă criteriile ESPGHAN pentru diagnosticul BC la copii pot fi aplicate și populației adulte, evitând astfel biopsia duodenală în cazurile cu titruri ridicate de anticorpi anti-transglutaminază tisulară (de 10 ori > pragul de toleranță) confirmate de anticorpi anti-endomisiu. Această abordare a diagnosticului este sugerată la adulții tineri și la cei cu suspiciune ridicată de BC.
Deși majoritatea pacienților cu BC prezintă un răspuns bun la dieta fără gluten în <1% din cazurile de BC, în special la cei diagnosticați cu o întârziere mare și la vârste înaintate, poate apărea BC refractară (BCR), caracterizată prin persistența atrofiei vilozitare severe, împreună cu lipsa răspunsului clinic la dieta.
BCR poate fi subdivizată în două forme, și anume tipul I și tipul II. În timp ce BCR-I are o populație cu un imunofenotip normal, BCR-II este caracterizată prin cel puțin 20% cu imunofenotip aberant detectat prin citometrie.
Este demn de subliniat faptul că prognosticul BCR-II este semnificativ mai rău în comparație cu BCR-I din cauza complicațiilor severe și a progresiei frecvente către limfom cu celule T.
O altă complicație severă a BC este reprezentată de adenocarcinomul intestinului subțire. Unele studii au arătat chiar asocierea limfomului cu celule T cu adenocarcinomul intestinal la acești pacienți.
În zilele noastre, mulți pacienți încep dieta fără investigații anterioare pentru confirmarea sau excluderea BC. În aceste cazuri, ghidurile recomandă o provocare cu gluten cu o durată de două până la opt săptămâni, urmată de biopsie duodenală și teste serologice.
Mulți pacienți nu tolerează o dieta cu gluten prelungită, ceea ce îngreunează diagnosticarea bolii..
Acum mai avem o noua abordare si anume, o simplă probă de ser cu determinarea interleukinei-2 (IL-2) la momentul inițial și la 4 ore după o singură doză de 10 g de gluten timp de trei zile a dat rezultate promițătoare pentru identificarea BC cu o sensibilitate de 82,4% și o specificitate de 83,3%.
Un alt instrument propus pentru identificarea BC la pacienții care urmează deja dieta fără gluten fără investigații anterioare este reprezentat de administrarea unei diete cu gluten în doză mică sub formă de biscuiți (aproximativ 60-120 mg de gluten/zi) timp de trei luni. Nu s-a observat niciun abandon în timpul dietei, care a fost bine tolerată, fără efecte adverse relevante.
Un studiu a arătat ca anticorpii legați de BC au devenit pozitivi la 45% dintre cei 120 de pacienți studiați, iar histologia a confirmat diagnosticul de BC la 87% din cazurile de anticorpi pozitivi.
Pe baza acestor rezultate, provocarea cu biscuiți poate fi propusă ca o abordare diagnostică sigură și utilă pentru BC la pacienții cu dieta urmata din propria inițiativă.
In concluzie:
Datele recente ne arată, încă o dată că această boală este departe de a fi in înțeleasă în totalitate dar, cu siguranță, am parcurs pași importanți în cunoașterea boli ceea ce vine în benificiul pacientului și în ușurarea muncii medicilor atât în diagnosticarea cât și în tratarea acestei boli.
