Porfiriile

Porfiriile

  • Sunt boli metabolice cauzate de alterarea activității enzimelor responsabile de sinteza hemului.

  • Avem 8 enzime implicate în sinteza hemului.

  • Enzima afectată este asociată cu anumit tip de porfirie.

Cum și unde este sintetizat hemul?

  • Hemul este sintetizat în toate țesuturile.

  • Este componentă de bază în sinteza multor hemoproteine esențiale.

  • Peste 80% din hem este sintetizat în măduva osoasă.

  • Lanțul enzimatic responsabil de sinteza hemului este după cum urmează:

  1. ALAS (delta-aminolevulinic acid syntase)

  1. ALAS1:

  • Se găsește în toate țesuturile, printre care și ficatul.

  • Gena acestei enzime se găsește pe cromozomul 3.

  • Variantele patologice ale acestei enzime nu duc la nicio formă de boală.

  • Totuși, creșterea acestei enzime are un rol important în porfiria acută hepatică.

  1. ALAS2:

  • Se găsește pe cromozomul X.

  • Pierderea funcției acestei enzime duce la apariția anemiei sideroblastice (x-linked sideroblastic anemia).

  • Creșterea funcției acestei enzime duce la x-linked protoporphyria.

  • ALAS catalizează reacția între glicină și succinil-coenzima A pentru formarea acidului delta-aminolevulinic.

  • Această etapă are loc în mitocondrii.

  1. ALAD (aminolevulinic acid dehydratase sau porphobilinogen syntase)

  • Este a-II-a enzima.

  • În citoplasmă, catalizează formarea porfobilinogenului (PNG) din două molecule de ALA.

  • ALA și PBG sunt precursori ai porfirinei.

  • Acumularea de ALA și PBG duce la apariția simptomelor neuroviscerale în porfiriile acute.

  • Varianta patogenă a ALAD este transmisă ca autosomal recesivă; această formă este extrem de rară (8 cazuri până în prezent).

  1. PBGD (porfobilinogen deaminază sau hidroximetilbilan sintază)

  • Este a-III-a enzima.

  • Catalizează sinteza hidroximetilbilianului din 4 molecule de PBG.

  • Varianta anormală duce la apariția porfiriei acute intermitente (PAI), care devine simptomatică după pubertate la cei heterozigoți.

  • Forma homozigotă este foarte rară, cu simptome mai severe care debutează la o vârstă mult mai mică.

  1. Uroporfirinogen sintaza (UROS)

  • Este a-IV-a enzima.

  • Catalizează formarea uroporfirinogenului III din hidroximetilbilian.

  • Varianta patologică duce la porfiria eritropoietică congenitală (CEP), care are transmitere autosomală recesivă.

  1. Uroporfirinogen decarboxilază (UROD)

  • Este a-V-a enzima.

  • Catalizează decarboxilarea uroporfirinogenului III și I pentru a forma coproporfirinogen III și I.

  • Este inhibată la nivelul ficatului la toți pacienții cu PCT.

  • Doar 20% dintre pacienți au forma moștenită de boală.

  1. Coproporfirinogen oxidaza (CPOX)

  • Este a-VI-a enzima.

  • Catalizează formarea protoporfirinogenului IX din coproporfirinogen III.

  • Varianta patologică duce la coproporfiria ereditară.

  • Simptomele neuroviscerale și, rareori, cele cutanate, pot apărea.

  1. Protoporfirinogen oxidaza (PPOX)

  • Este a-VII-a enzima.

  • Oxidează protoporfirinogenul IX, ducând la îndepărtarea a șase protoni și formând protoporfirina IX.

  • Varianta patologică duce la porfiria variegată.

  • Pacienții pot dezvolta simptome neuroviscerale și cutanate.

  1. Ferochelataza (FECH)

  • Este a-VIII-a enzima și ultima în lanțul de producere a hemului.

  • Insera ion feros în protoporfirina IX pentru a forma hemul.

  • Varianta patologică duce la protoporfiria eritropoietică.

Substanțele intermediare în sinteza și tipul de porfirie:

  1. ALA și PBG (Acid delta-aminolevulinic și porfobilinogen):

  • Acumularea acestor două substanțe duce la manifestări neuroviscerale.

  • Cresc atât în ser, dar mai ales în urină.

  • Deși încă nu este dovedit, ALA pare să fie responsabil de simptomele neuroviscerale.

  • Cresc în porfiria acută intermitentă, coproporfiria ereditară și porfiria variegată.

  • Creșterea PBG-ului pune diagnosticul acestor forme de porfirie.

  • PBG este normal în toate celelalte tipuri de porfirie.

  • La cei cu ciroză sau la cei cu PCT, ALA poate crește ușor.

  • În forma foarte rară (ADP), ALA crește în urină, dar nu și PBG.

  • În această formă rară, mai crește coproporfirinogenul și erythrocyte zinc protoporphyrin.

  1. Porfirinele urinare și plasmatice:

  • Porfirinele urinare cresc în timpul episoadelor acute.

  • Porfirinele plasmatice și urinare cresc în formele cu manifestări cutanate.

  • În EPP și XLP, care se manifestă prin fotosensibilitate acută, însă fără vezicule, porfirinele sunt foarte crescute doar în eritrocite, cu creșteri variabile în plasmă; în urină porfirinele nu sunt crescute.

  • În formele acute, porfirinele pot fi crescute cronic și pot produce forme cutanate cu vezicule, cum este cazul PV și mai puțin în HCP.

  • În AIP, acest lucru are loc doar la câțiva pacienți care suferă de insuficiență renală cronică avansată.

  1. Porfirinele în eritrocite:

  • Sunt normale sau ușor crescute în porfiriile hepatice (PCT tip 1, AIP, HCP, PV și tipul 2 familial de PCT).

  • Porfirinele eritrocitare cresc foarte mult în porfiriile eritropoietice (CEP, EPP și XLP).

  • Mai cresc în formele extrem de rare ale porfiriilor hepatice ereditare (ADP și HEP), formele homozigote ale AIP, HCP și PV.

  • Cresc mult de asemenea în formele foarte rare cu așa-numita „dual porphyria”, care este datorată anomaliilor ce afectează mai mult de o enzimă din lanțul de 8 enzime.

  1. Metal-free și zinc protoporfirina:

  • Metal-free porfirine cresc în EPP și XLP.

  • Zincul eritrocitar crește în anumite situații, cum ar fi intoxicația cu plumb, deficitul de fier, anemia în bolile cronice, anemia în cadrul inflamației și în hemoliză.

 

CLASIFICAREA PORFIRIILOR

  1. După locul unde are loc deficitul enzimatic (locul unde se acumulează substanțele care duc la simptome):

  • Porfiriile hepatice: Simptomele încep la vârsta adultă, în cele mai multe cazuri.

  • Porfiriile eritropoetice: Simptomele încep în copilărie.

  1. Din punct de vedere clinic, putem clasifica porfiriile după cum urmează:

  • Porfiriile acute:

    • Manifestări neuroviscerale (dureri abdominale, neuropatii periferice de tip senzitiv sau motor).

  • Porfiriile cutanate:

    • Sub formă de vezicule și cicatrici la nivelul zonelor expuse la soare.

    • Sub formă de leziuni cutanate fără vezicule (doar sensibilitate dureroasă la expunerea la soare).

Care sunt cele mai frecvente tipuri de porfirie întâlnite în practica medicală?

  1. Porfiria cutanată tardivă, care se caracterizează prin leziuni cutanate cu vezicule și cicatrici la nivelul zonelor expuse la soare. Simptomele încep la adulți.

  2. Porfiria acută intermitentă cu manifestări neuroviscerale. Simptomele încep în perioada adultă.

  3. Protoporfiria eritropoietică, care se caracterizează prin sensibilitate cutanată la expunerea la soare, dar fără vezicule. Simptomele încep în perioada copilăriei.

Cum evaluăm un pacient suspect de porfirie?

  1. Pentru formele cu manifestări neuroviscerale (dureri abdominale, astenie fizică, convulsii), ne gândim la porfiria acută intermitentă, iar evaluarea pacientului va fi după cum urmează:

  • Proba de urină pentru porfobilinogen, porfirine și pentru creatinina urinară.

  1. Pentru formele cu leziuni cutanate cu vezicule, ne gândim la PCT și forma mult mai rară, porfiria cutanată cu vezicule (această formă se tratează diferit). La acești pacienți efectuăm următoarele:

  • Porfirinele urinare.

  • Porfirinele plasmatice.

  1. Porfiriile cu fotosensibilitate dar fără vezicule (protoporfiria eritropoietică și XLP):

  • Măsurăm porfirinele eritrocitare.

Testarea genetică:

  • Nu ne poate ajuta să distingem între formele latente și cele simptomatice.

  • Testul genetic nu ne ajută în cea mai des întâlnită formă, și anume PCT, deoarece această formă de porfirie este cauzată de inhibiția enzimatică, mai ales la nivelul ficatului.

Care sunt simptomele în funcție de tipul de porfirie?

1.Porfiria acută intermitentă: Cele mai importante simptome sunt:

  • Dureri abdominale severe, dar examenul medical nu scoate nimic în evidență.

  • Greață și vărsături.

  • Constipație sau diaree.

  • Insomnie

  • InsomnieAgitație psihomotorie, cu sau fără halucinații.

  • Convulsii

  • Hiponatremia datorată secreției inadecvate de hormon antidiuretic.

  • Dureri la extremități, cefalee sau dureri la nivelul gâtului.

  • Dureri toracice.

  • Pareză.

Durerile abdominale fără o cauză clară rămân simptomul dominant, iar celelalte simptome apar rar fără dureri abdominale.
Putem rezuma simptomele sub forma unei triade clasice:

  1. Dureri abdominale

  2. Tulburări la nivelul sistemului nervos central

  3. Neuropatie periferică

Investigația pacientului pentru această boală trebuie efectuată chiar și în absența simptomelor clasice.

Cum testăm pacientul?

  • Proba de urină pentru PBG și porfirinele urinare. PBG se normalizează mai rapid, de aceea porfirinele urinare sunt importante.

  • Există teste rapide pentru PBG, dar nu sunt disponibile în toate laboratoarele.

  • Valorile normale din urină ale PBG sunt între 2 și 4 mg pe zi. Cantitatea raportată la creatinina urinară, exprimată per gram de creatinină, este aproape constantă: un adult secretă între 0,7 și 2 grame de creatinină pe zi.

  • Dacă pacientul are boală renală cronică avansată, măsurăm PBG în ser sau plasmă.

  • Dacă aceste probe sunt pozitive, atunci se fac teste suplimentare, inclusiv porfirinele urinare totale, dar nu trebuie să întârziem tratamentul până la sosirea valorilor, dacă avem suficiente indicii că pacientul ar putea avea PAI.

  • Dacă porfirinele urinare sunt ușor crescute la prima probă, valoarea diagnostică este foarte mică dacă porfirinele totale sunt normale.

  • Urina diluată poate duce la rezultate fals-negative, de aceea trebuie raportat PBG per gram de creatinină.

Tratamentul atacului acut:

  • Aceste atacuri pot pune viața pacientului în pericol, de aceea nu trebuie să întârziem inițierea tratamentului.

  • Tratamentul de urgență se face cu Hemin, care duce la remisia rapidă a simptomelor și previne complicațiile.

  • Administrarea Hemin se face intravenos (în Europa se utilizează Hem arginate, iar în Statele Unite Hem hydroxyde).

  • Dacă între timp sosesc rezultatele testelor și constatăm că PBG este sub 5 mg, căutăm alte cauze ale simptomelor.

  • Pacienții cunoscuți cu boala pot începe tratamentul pe baza simptomelor, însă trebuie recoltate probe de urină înaintea inițierii tratamentului, iar nu trebuie uitate probele de sânge și materii fecale pentru diferențierea tipurilor de porfirie care pot cauza atacuri acute.

  • Pe lângă tratamentul cu Hemin, pacientul trebuie tratat simptomatic, în funcție de simptomele asociate (greață, vărsături etc.).

  • Nu în ultimul rând, trebuie să depistăm factorii care au precipitat atacul acut al bolii.

2.Porfirii cutanate cu vezicule:

  • Pacientul suferă leziuni cutanate cronice cu vezicule, cicatrici și modificări ale culorii pielii.

  • Aceste leziuni apar doar la nivelul părților expuse la soare.

  • PCT este cea mai frecventă formă de porfirie.

  • Tabloul clinic, creșterea porfirinelor plasmatice sau urinare și nici măcar examenul histopatologic al zonelor afectate nu sunt specifice.

  • Creșterea uroporfirinei și porfirina heptacarboxy în urină și plasmă pot fi un indiciu solid în favoarea diagnosticului.

  • Înainte de a începe tratamentul specific pentru PCT, trebuie recoltate probe pentru măsurarea porfirinelor din materiile fecale și din eritrocite, pentru a exclude alte forme de porfirie care seamănă din punct de vedere clinic cu PCT.

  • Hepatoeritroporfiria este eliminată ca diagnostic dacă porfirinele eritrocitare sunt normale.

  • Porfiria variegata se caracterizează prin creșterea porfirinelor în materiile fecale.

  • Porfiria eritropoietică congenitală este exclusă dacă porfirinele eritrocitare totale nu sunt crescute.

  • Coproporfiria ereditara poate fi exclusă dacă porfirinele fecale sunt normale.

  • Pseudoporfiria seamănă cu simptomele PCT, dar cu porfirinele plasmatice, urinare, eritrocitare și fecale normale.

Cum tratăm acest tip de porfirie?

  • Tratamentul începe prin evitarea expunerii la soare.

  • Nu necesită tratament de urgență, deoarece evoluția este cronică.

  • Flebotomia, care duce la scăderea fierului hepatic, sau doze mici de hidroxiclorochină, care pot mobiliza porfirinele din ficat, pot duce la ameliorarea simptomelor.

  • Tratamentul infecției cu virusul C trebuie aplicat dacă aceasta există.

3.Formele acute de fotosensibilitate fără vezicule:

  • EPP este cea mai comună formă.

  • Pacientul suferă de dureri acute după expunerea la soare.

  • Dacă pacientul stă mai mult la soare, poate avea edeme, accentuarea durerilor și chiar simptome sistemice.

  • Protoporfiria X-linked, care se datorează creșterii funcției ALAS2, reprezintă aproximativ 5% din totalul porfiriilor.

  • În 2017 a fost descrisă o formă nouă de protoporfirie, cauzată de varianta CLPX în mitocondrii.

  • Toate aceste forme de protoporfirie se manifestă în timpul copilăriei.

  • Porfirinele eritrocitare sunt crescute la acești pacienți.

  • Modalitatea cea mai importantă în tratamentul acestor forme este evitarea expunerii la soare.

  • Există substanțe utilizate pentru tratarea acestor pacienți, cum ar fi afamelanotida, care crește melanina din piele și crește toleranța la soare.

În concluzie:

  • Porfiriile sunt boli rare, dar subdiagnosticate.

  • Simptomele sunt viscerale și cutanate, în funcție de tipul de porfirie.

  • Când întâlnim astfel de simptome, trebuie să ne gândim și la aceste boli.

  • Unele forme ale acestor boli pot pune viața pacientului în pericol.