Noutăți despre infecția cu C. difficile

C difficile este o bacterie gram-pozitivă, anaerobă, formatoare de spori, care poate provoca infecții în intestin, de la purtător asimptomatic la diaree și colită ușoară asociate cu antibiotice, până la infecții fulminante care pun viața în pericol, inclusiv colită pseudomembranoasă și megacolon toxic.

Infecția cu Clostridioides (fosta Clostridium) difficile (ICD) este o cauză majoră a infecțiilor asociate asistenței medicale, rezultând în morbiditate, mortalitate și povară economică semnificative.

Este cauza principală a diareei asociate cu antibioticele și provoacă un spectru larg de boli, de la purtător asimptomatic până la infecții fulminante care pun viața în pericol.

Din punct de vedere financiar, ICD reprezintă anual costuri de miliarde de dolari pentru sistemele de sănătate din toate tarile.

Una dintre provocările semnificative este predispoziția ca ICD să reapară.

După un episod inițial, aproximativ 21% vor avea ICD recurentă (rICD), care este asociată cu un risc de 10 ori mai mare de deces asociat cu ICD comparativ cu episodul inițial.

A existat o creștere semnificativă a incidenței ICD cu recurente multiple, iar această are nevoie de instrumente mai bune pentru a reduce riscul de rICD; acest lucru a impulsionat inovația în noi modalități de tratament.

Administrarea de antibiotice sistemice reprezintă cel mai mare risc de ICD, mai ales cele cu spectru larg, în special cei care vizează populațiile anaerobe care oferă funcții benefice ale microbiomului, inclusiv carbapenemele, cefalosporinele, combinațiile de beta-lactamice/inhibitori de beta-lactamază și clindamicina.

Alți factori ai gazdei, inclusiv vârsta înaintată, malignitatea subiacentă și sistemul imunitar compromis, pot crește și mai mult riscul.

Patogeneza ICD este complexă, iar o analiză cuprinzătoare a acesteia depășește scopul acestui articol. Pe scurt, însă, ICD apare după ce sporii de C difficile germinează în intestinul gros și ulterior produc toxine, ceea ce duce la leziuni tisulare și la declanșarea unui răspuns inflamator. C difficile are mulți factori de virulență care îl ajută să stabilească infecția la gazdă.

Toxina A și B sunt probabil cei mai cunoscuți dintre acești factori de virulență, iar toxina B a fost vizată terapeutic; dar există mulți alții care ajută C difficile pe măsură ce infecția a avut loc. Acestea includ proteinele stratului S, care sunt prezente la suprafața bacteriilor și ajută la medierea interacțiunilor cu gazda, inclusiv facilitarea aderenței bacteriene. Aceste proteine sunt, de asemenea, recunoscute de sistemul imunitar înnăscut și declanșează răspunsul imun înnăscut la C difficile. De asemenea, formează biofilme care ajută bacteriile să supraviețuiască efectelor provocate de antibiotice și de sistemul imunitar, contribuind astfel la colonizarea persistentă cu C difficile și la infecția recurentă.

Un alt mecanism prin care C difficile poate supraviețui în medii neospitaliere este prin formarea de spori; cu toate acestea, sporii înșiși nu provoacă boli clinice – sporii trebuie să germineze în celule vegetative pentru a provoca boli.

Întrucât în timpul homeostaziei intestinale normale, microbiomul indigen metabolizează acizii biliari primari în acizii biliari secundari, nivelurile crescute de acizi biliari primari stimulează germinarea prin furnizarea unui semnal care indică faptul că mediul este favorabil. Este ușor să începem să ne gândim la ICD și rICD ca la un echilibru sau o luptă între două entități, microbiomul, care încearcă să protejeze gazda, și C difficile, care încearcă să provoace infecția. Rolul microbiomului este analizat in alt articol, însă gazda joacă, de asemenea, un rol de ambele părți.

Deși sistemul imunitar este important în eliminarea cu succes a infecției inițiale, acesta exacerbează și deteriorarea țesuturilor dacă nu este controlat.

Eliminarea cu succes a ICD fără a experimenta o boală severă sau recurență necesită un răspuns echilibrat și coordonat al gazdei și include elemente atât ale sistemului imunitar înnăscut, cât și ale celui adaptiv. Răspunsul imun înnăscut al gazdei include o barieră fizică (epiteliul intestinal și stratul mucos), producerea de peptide antimicrobiene, precum și un răspuns celular care include macrofage, neutrofile, celule dendritice și eozinofile.

Gradul în care răspunsul imun adaptiv contribuie la recuperarea după ICD și la protecția împotriva rICD rămâne nedeterminat.

Deși experimentele pe animale au sugerat că răspunsul imun adaptiv ar putea fi dispensabil în contextul unui microbiom intact, datele observaționale privind nivelurile de anticorpi și rICD sunt mixte, iar studiile privind vaccinurile umane au eșuat.

Un anticorp monoclonal care vizează toxina B reduce riscul de rCDI și este aprobat pentru utilizare clinică.

Microbiomul influențează, de asemenea, răspunsul imun al gazdei; de exemplu, microbiomul modulează producția de interleukină (IL)-25 și IL-33 de către gazdă, care la rândul lor modifică răspunsul protector al eozinofilelor. Chiar și după vindecarea bolii acute, C difficile provoacă frecvent recurențe ale bolilor.

Există 3 organizații profesionale majore care au elaborat ghiduri pentru gestionarea ICD – Societatea Americană de Boli Infecțioase/Societatea pentru Epidemiologie spitaliceasca (ISDA/SHEA); Societatea Europeană de Microbiologie Clinică și Boli Infecțioase (ESCMID); și Colegiul American de Gastroenterologie (ACG). Toate cele 3 organizații au definiții similare pentru infecția recurentă cu C difficile – debutul simptomelor în decurs de 8 săptămâni de la un episod anterior de ICD, cu puține diferențe subtile.

Din punct de vedere clinic, în general nu este posibil să se distingă infecția recurentă datorată reinfecției sau recidivei și nici nu se știe dacă/cum ar trebui să influențeze acest lucru deciziile de tratament. Pentru mulți pacienți, un tratament cu antibiotice este suficient pentru a elimina ICD dar, pentru aproximativ 20% dintre pacienți, infecția va recidiva iar riscul de recurență ulterioară crește cu fiecare episod succesiv.

Nu există date clare cu privire la procentul de pacienți tratați pentru primul episod de ICD care prezintă spori reziduali de C difficile; cu toate acestea, acest lucru depinde probabil de tratamentul specific utilizat, deoarece unii pacienți tratați cu vancomicină pot excreta spori până la 2 luni mai târziu.

Nu există o înțelegere solidă in cazul pacienților care sunt cel mai predispuși la recidivă.

Deși au fost descriși unii factori de risc pentru recidivă, iar cei cu mai mulți factori de risc prezintă un risc mai mare; acești factori nu sunt capabili să identifice cu exactitate persoanele cu risc crescut de recidivă și nu există instrumente fiabile de evaluare a riscului clinic.

Printre caracteristicile asociate cu un risc crescut de ICD recurentă se numără vârsta mai mare sau egală cu 65 de ani, antecedentele de ICD, imunitatea compromisă, ICD severă și infecția cu subtipul 027/078/244. Cu cât sunt prezenți mai mulți factori de risc, cu atât sunt mai mari șansele de recurență.

Tratamentul infecțiilor inițiale și recurente cu Clostridioides difficile:

Adesea, cel mai bun tratament este prevenția; prin urmare, prevenirea infecțiilor cu Clostridioides difficile este, în consecință, un aspect important al gestionării ICD inițiale. Aceasta începe cu minimalizarea utilizării antibioticelor sistemice pentru a reduce perturbarea microbiomului și a reduce riscul de recurență. Acesta este un risc atât de important încât, pentru unii pacienți cu un episod inițial de ICD ‚caare nu este severă, ESCMID recomandă furnizorilor să ia în considerare întreruperea administrării antibioticelor și monitorizarea timp de 48 de ore ca terapie inițială. Evident, există momente când pacienții au nevoie de antibiotice. Cu toate acestea, pentru a reduce riscul de ICD, ar trebui depuse eforturi pentru a limita utilizarea antibioticelor pentru indicațiile în care este puțin probabil să aibă beneficii (cum ar fi infecțiile respiratorii superioare), utilizând antibioticul cu spectru cel mai îngust posibil sau utilizând antibiotice cu impact sistemic limitat atunci când este posibil (cum ar fi tratarea infecțiilor tractului urinar cu nitrofurantoină).

Există, de asemenea, abordări studiate, cum ar fi administrarea orală de beta-lactamaze pentru a reduce impactul antibioticelor asupra microbiomului.

Tratamentul cu antibiotice a infecției inițiale și recurente cu Clostridioides difficile:

Antibioticele anti-ICD sunt pilonul principal al tratamentului atât pentru ICD primara, cât și pentru rICD.

Principalele antibiotice utilizate sunt vancomicina și fidaxomicina administrate oral.

Vancomicina oral este antibioticul tradițional de bază pentru gestionarea ICD. Cu toate acestea, date mai noi au arătat că tratamentul cu vancomicină a fost asociat cu un risc mai mare de recurență decât tratamentul cu fidaxomicină.

Vancomicina are o activitate antimicrobiană cu spectru mai larg decât fidaxomicina, ceea ce duce la o pierderea unor taxoni gram-pozitivi importanți, cum ar fi Firmicutes, ceea ce limitează apoi capacitatea microbiomului de a îndeplini funcții homeostatice și la o pierdere a rezistenței la colonizare la expunerile ulterioare la C difficile și chiar la agenți patogeni rezistenți la antibiotice, cum ar fi enterococul rezistent la vancomicină.

Atunci când se decide asupra unui regim de tratament pentru un anumit pacient, acest risc mai mare de recurență trebuie echilibrat cu avantajul că, pe multe piețe, vancomicina este mai puțin costisitoare și mai disponibilă decât fidaxomicina.

Nu există intervenții farmacologice recomandate pentru prevenția primară de rutină a CDI.

ACG, IDSA-SHEA și ESCMID recomandă Fidaxomicina ca terapie de primă linie pentru IDC pentru ca este asociat cu un risc mai mic de rICD. decât vancomicina. Este de asemenea alegerea de prima linie in caz de recidiva la pacientii care au utilizat alte antibiotice.

Vancomicină orală este recomandată ca agent de primă linie de către ACG.

Metronidazol este recomandat cand antibioticdele preferate nu sunt disponibile.

Dozele si durata tratamentului sunt scrise in articolul principal despre aceasta boala.

In concluzie:

Controlul utilizării judicioase a antibioticelor împreună cu măsurile de prevenție, mai ales în unitățile medicale, reprezintă cheia succesului în lupta contra ICD.

De asemenea, trebuie revizuită atitudinea terapeutică la noi în țară și să ne aliniem la ghidul european în domeniu.